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胸腺法新助力肺癌患者实现长期生存从临床研究到实际应用

2021最新发布的GLOBOCAN2020数据显示,2020年中国癌症新发病例400多万,死亡病例300多万,其中肺癌是最常见的癌种(肺癌约占中国癌症新发病例总数的17.9%)1。

对于Ⅰ期、Ⅱ期和可切除的ⅢA期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,完全性手术切除是标准治疗方法2。术后复发是影响患者生存最重要的问题,且TNM分期越高,术后复发风险越高。尽管术后辅助治疗手段(如化疗、放疗和靶向治疗)在过去几十年里不断改善,但总生存期(overallsurvival,OS)仍然很低。因此,探索有效的辅助治疗对降低复发风险、改善预后具有重要意义。

当前,免疫疗法已广泛应用于多种肿瘤治疗中,包括肺癌;其中免疫调节剂作为辅助治疗已被普遍接受用于改善癌症患者的远期疗效3-5。

胸腺法新是一种常见的免疫调节剂,由一个N端乙酰化的酸性肽组成,含有28个氨基酸。临床研究表明,胸腺法新可以优化NK细胞、巨噬细胞、T细胞的数量和活性,调节免疫功能,促使机体免疫正常化6。胸腺法新在肝癌,黑色素瘤和肺癌等多个瘤种积累了数十年的临床应用经验,部分中心也积累了大量临床数据7。本文从一篇大规模回顾性研究的结果出发,结合典型病例论述了胸腺法新作为辅助免疫调节治疗对接受完全性手术切除的NSCLC患者长期生存的疗效与安全性。

大样本量回顾性研究

来自四川大学华西医院的刘伦旭教授带领团队开展了一项大样本量、长随访期的回顾性研究7探究了Tα1作为一种辅助免疫调节疗法治疗对接受完全性手术切除的NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入2005年5月至2018年12月期间在四川大学华西医院接受根治性切除术的5746例NSCLC肺癌(IA-IIIA期)患者,根据是否接受胸腺法新治疗将患者分为Tα1组(1027例)和对照组(4719例)。

结果一:

Tα1组肺癌患者实现长期生存

倾向性评分匹配(PSM)前后,Tα1组的5年无病生存率(DFS)均显著高于对照组(PSM前:77.3%vs.57.9%,P<0.0001;PSM后:77.3%vs.64.7%,P<0.0001)。

图1.未匹配和匹配队列中Tα1组和对照组患者DFS的Kaplan-Meier曲线

与DFS结果相似,PSM前后,Tα1组患者的总生存率(OS)也均显著高于对照组(PSM前:83.3%vs.65.6%,P0.0001;PSM后:83.3%vs.72.7%,P0.0001)。

图2.未匹配和匹配队列中Tα1组和对照组患者OS的Kaplan-Meier曲线

结果二:

Tα1用药安全,疗程越长结局越好

在探索用药疗程对患者长期生存结局的影响时,研究人员发现Tα1用药时间越长,患者的OS和DFS改善越明显(图3)。治疗过程中也未发现新的安全性事件,所有患者对Tα1的耐受性良好。

图3.基于给药时间的(A)DFS和(B)OS的Kaplan-Meier曲线

结果三:

术后联合Tα1适用于广泛人群,显现出良好的临床预后

为了探索术后联合Tα1适用患者的特征,研究人员对入组患者年龄、性别、体重、疾病分期、共病状态等进行亚组分析。结果显示,对所有年龄、性别、无论是否有共病、吸烟状况和病理TNM分期的患者术后联合使用Tα1均能提高临床预后;除肺鳞癌,Tα1对腺癌和腺鳞癌等组织学亚型肺癌患者均表现出良好的临床预后。

该项大样本量回顾性研究首次证实Tα1作为一种辅助免疫调节治疗能够显著提高接受完全性手术切除的肺癌患者的长期生存,有效控制疾病进展;并首次论证了持续接受胸腺法新治疗长达2年及以上表现出更佳的生存获益以及良好的药物安全性,为临床使用胸腺法新长期治疗提供了有力的参考依据。为了更直观的观察Tα1在治疗真实肺癌患者中的疗效,我们选取了两个典型临床病例进行展示。

病例一

胸腺法新辅助派姆单抗联合含铂双药治疗肺癌

患者基本信息

胸腺法新助力肺癌患者实现长期生存从临床研究到实际应用

64岁老年男性,入院前2个月突然咳嗽咳痰、痰血。糖尿病、高血压、冠心病等病史,40年吸烟史。检查后诊断为肺癌(T2bN2M0,IIIA期),累及左肺门及纵隔淋巴结(图4),但无远处转移。

图4.入院时首次胸部CT(黄箭头实体病变)和纤维支气管镜活检。(A)肺窗;(B)纵膈窗;(增强CT);(D)纤支镜图

化疗方案及疗效

根据个体化治疗原则,给予两个周期的新辅助治疗(派姆单抗+含铂双药治疗),同时给予胸腺法新(1.6mg,皮下注射,每周两次)以增强患者免疫力。胸部CT复查显示,新辅助治疗后病变和淋巴结均较小(图5)。治疗期间未发现相关副作用。

最终结局

两周后接受根治性切除术,术后恢复良好,分期从T2bN2M0(IIIA)转变为T2aN1M0(IIA),后续继续放化疗管理。本病例中,新辅助治疗中添加了胸腺法新,为高龄、合并多种共病肺癌患者后期接受根治性手术提供了机会。

病例二

胸腺法新辅助达科米替尼靶向治疗肺癌

患者基本信息

42岁男性,入院前慢性咳嗽2个月以上,无特殊病史,吸烟史20年。检查后初始诊断为肺癌(T3N2M0,IIIB期),伴纵隔淋巴结转移,基因检测发现EGFR突变,怀疑为肺腺鳞癌(图6)。

图片图6.胸部CT显示右上肺占位性病变,伴有纵隔淋巴结肿大,增强CT示不均匀性增强

化疗方案及疗效

使用达克替尼(45mg,口服,qd)进行新辅助靶向治疗,同时给予胸腺法新(1.6mg,皮下注射,每周两次)以增强患者免疫力(图7)。两月后胸部CT复查显示,两月后胸部CT复查显示,肿瘤和纵隔淋巴结的大小明显变小,肿瘤指标明显降低,疗效评估为PR。考虑R0切除。治疗期间,主要的不良反应是面部皮疹(I级)。

图片图7.胸部CT复查显示,胸腺法新联合靶向治疗后右肺肿瘤和纵隔淋巴结明显变小

最终结局

手术方案采取胸腔镜下右上肺癌根治性切除术,术后恢复良好。继续化疗,随访至今,患者情况良好。本病例为临床较为棘手的肺腺鳞癌,相较于肺腺癌预后更差。

这两个典型病例都显示,胸腺法新辅助治疗可有效缩小病变,为肺癌患者提供根治性手术的机会。总之,无论是回顾性研究的数据,还是典型临床病例的结果,都表明作为一种免疫调节剂,胸腺法新辅助治疗可有效改善肿瘤反应,助力患者的长期生存。

多项临床研究证实胸腺法新联合其他治疗手段,可以提升肿瘤患者的免疫功能,延长其生存期,减少复发,提升生活质量,已广泛用于肿瘤治疗、感染性疾病、慢性乙肝等多个疾病治疗领域。

2021版及2018版《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞(TACE)治疗临床实践指南》、2021版《中华淋巴瘤指南共识》、2021版《中国癌症相关性疲乏临床实践诊疗指南》、2020版《中国胰腺癌综合诊治指南》、2020版CSCO《原发性肝癌诊疗指南》、2019版国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范》、2019版CSCO《胰腺癌诊疗指南》等指南均对以日达仙?为代表的胸腺法新做了相关推荐。此外,胸腺法新还被纳入国家卫健委《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案(试行第二版)》以及我国脓毒症免疫抑制领域首部专家共识《脓毒症免疫抑制诊治专家共识》。今年,以日达仙?为代表的胸腺法新被2021版胃癌指南纳入推荐,更是进一步肯定了胸腺法新在胃癌治疗领域的重要作用。